Im Falle von Johannes Zacharias führte ihn seine Begeisterung speziell für die Naturwissenschaften zum eingehenden Studium der Medizin, und zwar sowohl in ihrem theoretischen Ansatz, als Medizinphilosophie, wie auch als praktischer Heilwissenschaft. Aus seinem überlieferten Schrifttum wird immer wieder deutlich, daß Johannes Zacharias ganz entschieden eine ganzheitliche Medizinauffassung vertrat, worin die Philosophie als unabdingbar zum Erwerb des notwendigen theoretischen Hintergrundwissens, um Wesen und Ursachen sämtlicher Krankheiten ganzheitlich erfassen zu können, bezeichnet wurde: einzig mittels dieser Grundlagen sei eine verantwortungsvolle und patientengerechte Therapie möglich. Praktisches Wissen und Erfahrungswerte, die im täglichen Kontakt mit den Patienten erworben werden konnten, seien, laut Johannes, zwar wichtig, reichten für sich alleine aber keineswegs aus, um den Arztberuf verantwor­tungsvoll und gewissenhaft ausüben zu können. Diese bereits während seiner Studienzeit gewonnenen Erkenntnisse ziehen sich wie ein roter Faden durch Johannes' gesamtes Werk und finden insbesondere in seiner Schrift über das Seelenpneuma konzentrierten Ausdruck. Johannes' Entscheidung für die Medizin als nutzbringende Aufgabe fällte er demnach ganz bewußt, denn trotz seiner Begeisterung für die Philosophie wollte er niemals ein ‚Elfen­bein­turmgelehrter‘ sein, sondern widmete sich konkret therapeutischen Zielen unter Anerkennung rein physika­lischer Gesetzmäßigkeiten.

Die Korrespondenz zwischen Johannes und seinen Zeitgenossen enthält ferner einige Aussagen über den Ablauf eines solchen Medizinstudiums in byzantinischer Zeit: die Studenten absolvierten ihre Ausbildung demnach an einem Krankenhaus, wo sie sowohl theoretische wie auch klinische Unterweisung erhielten, auch hatten sie die Gelegenheit, ihre Kenntnisse durch tägliche praktische Übung im Klinikalltag zu festigen und zu vertiefen. Abgeschlossen wurde das Medizinstudium durch eine Art staatlicher Approbation, der eine eingehende Prüfung vor einem Gremium vorausging, wo sowohl theoretisches wie auch praktisches Wissen geprüft wurde.

Johannes’ Œuvre umfaßt neben der Abhandlung über das Seelenpneuma weitere bemerkenswerte medizinische Schriften, die allesamt noch nicht nach modernen textkritischen Gesichtspunkten, d.h. basierend auf der Kollation sämtlicher den Text überliefernder Handschriften, ediert sind.

An erster Stelle zu nennen wäre in diesem Zusammenhang eine umfassende Uroskopie (Περὶ οὔρων / De urinis). In dieser verbindet Johannes eine quellenkritische Rezeption einer Vielfalt unterschiedlichster Quellen zur Thematik mit ganz konkret aus seinem eigenen Erfahrungsschatz ausgewählten Fallbeispielen, um eine möglichst umfassende Durchdringung der Thematik zu gewährleisten.

"De methodo medendi" (Ἰατρικὴ σύνοψις oder auch: Θεραπευτικὴ μέθοδος) wiederum ist ein umfassendes medizinisches Handbuch in sechs Büchern, das Johannes für seinen Freund, den hochrangigen Hofbeamten Alexios Apokaukos (†1345), verfasst hat, als dieser eine Gesandtschaftsreise ins Ausland unternahm. Dieses Handbuch umfasst die Bereiche Diagnostik, Therapeutik und Arzneimittelkunde und versammelt vielfältige, nicht nur griechisch-byzantinische Quellenaussagen in Form eines groß angelegten, methodisch durchkonstruierten Fachkompendiums.